Nature重磅|抗衰药物治疗新冠再添实锤!病毒诱发细胞衰老,靶向清除可大幅加速新冠康复

自2020年新冠疫情全面爆发以来,截至发稿,全球累计感染人数已超过2.3亿[1]。如何预防,甚至彻底消灭这一疾病,一直是多国医学界攻克的难题。

筛选治疗药物研发疫苗,伴随研究的不断深入,新冠与衰老的关联也逐渐被学界关注——长期服用二甲双胍的新冠患者死亡率显著降低[2],Senolytics等抗衰老药物成为新冠治疗“后备军”[3]。隐约间仿佛有束光,引领苦苦寻找中的人们通往另一个“出口”。

近日,来自欧洲顶尖医学机构之一的德国夏里特医学院发现,新冠病毒(SARS-CoV-2)感染宿主细胞后,可诱发应激反应加速细胞衰老,进而触发炎症因子升级多器官衰竭,使用针对衰老细胞的Senolytics疗法,选择性清除“中毒”衰老细胞后,可大幅加速新冠康复[3]。

图注:该研究被刊登于国际权威期刊《Nature》

罪恶开端,

病毒与宿主细胞“短兵相见”

人类与病毒的斗争似乎从未停止,纵观近些年:2003年,东亚多国爆发人感染禽流感病毒;2005年,刚果爆发埃博拉疫病;2015年起,寨卡病毒在中南美洲快速扩散;到今日,新冠仍在全球范围内肆虐,各国疫情现状此消彼长。

虽然,不同种类病毒对生物体的危害有所差异,但其靠近、侵入到最终对宿主细胞“攻城掠地、归为己有”的“侵略者行径”却是大同小异。

病毒一般在受体介导直接被吞入后,与宿主细胞完成融合。任一情况下融合完成,病毒基因组都会进入细胞质,引发感染,随后利用宿主细胞内的“原料”进行自我复制,最终裂解宿主细胞或直接胞吐释放子代病毒[5]。

而此次新冠“罪魁祸首”SARS-CoV-2病毒的侵入-感染-复制-释放过程也大抵如此[6]。

图注:冠状病毒的病毒体和生命周期(入侵宿主-胞内复制-释放子代)

反客为主,

病毒让宿主细胞“一夜白头”

对宿主细胞而言,病毒自然是个“不速之客”,而这个“反客为主”的外来货,入侵后便让细胞发生一系列分子生物学层面的变化,其中就包括衰老

在本次研究中,当人类二倍体成纤维细胞暴露于高毒力病毒后,绝大多数细胞与衰老相关指标均发生明显改变——β-半乳糖苷酶表达显著上升,染色体异常缠绕,细胞周期受到阻滞。可以说,病毒让这些本来活力满满的细胞突然停摆,一下就成了衰老细胞。

能让年轻细胞“一夜白头”,还要归结于病毒成功入侵后,释放自身遗传物质进入细胞质,强烈激活了cGAS-STING信号通路。而此通路的“开关”一旦被打开,多种干扰素释放随之增加[7],靶向下游NF-κB通路,引发炎症反应[8]。并且,cGAS-STING通路被激活后,还诱导细胞周期“紧急刹车”,让细胞迅速衰老[9]。

说起cGAS-STING通路,这位后起之秀近年来的表现相当可圈可点,顶级杂志《Nature》曾刊登多项重磅研究,指出其对人类免疫炎症性疾病癌症均存在显著调控作用[10, 11]。甚至就在不久前,它还得到了美国国家老龄化研究所(NIA)的认可[12],未来有望跻身衰老标识的队伍中。足以见得,一颗长寿通路界的新星正冉冉升起。

图注:NIA近期举办的国家老龄化咨询会议上认可的概念

若是抑制病毒逆转录过程下调cGAS-STING信号强度,多种病毒引发的细胞衰老现象,如冠状病毒引发的上皮细胞衰老,被随之改善。

图注:面对病毒压力,宿主细胞普遍表现出衰老特征

矛盾升级,

“中毒”衰老细胞为病毒“开疆拓土”

命途坎坷,让这群不幸“中毒”的细胞们“英年早衰”,然而,它们却并不甘心安静“养老”,反倒改弦更张,当起了病毒的“裙下臣”。

在这些“中毒”衰老细胞的上清液影响下,人体巨噬细胞发生表型转换,大量转化为炎性M1状态(巨噬细胞具有炎性M1抗炎M2两种表型[13]),同时多项炎症关联指标(IL6、IL8等)大幅上升。

除了掀起一阵大型“炎症风暴”,研究人员更是发现,衰老细胞的提取物还过度活化了血小板,直接给凝血过程按下快进键,让本来“丝般顺滑”的血液流动变得“磕磕绊绊”——血栓形成了。

无巧不成书,相当数量的研究观测,人体在感染冠状病毒后,除了体内炎症因子显著上调,出现呼吸道症状外,血栓形成也是重症患者的症状之一[14, 15]。免疫升级血栓效应正是新冠的发病机制,而衰老细胞架起了冠状病毒与重症肺炎间的桥梁。

图源:病毒诱导的细胞衰老造成炎症升级与血栓效应,驱动新冠进程

峰回路转,

抗衰药物靶向衰老细胞,让神奇发生

此时,帮助疾病发展的罪恶源头剑指衰老细胞,若能将体内这些“中毒”衰老细胞都及时清除干净,是否有可能扭转疾病的发生进程?

靶向清除衰老细胞、被顶刊誉为“最具前景的抗衰老物质之一”[16],Senolytics定然当仁不让要接下这一棒。而更令人狂喜的是,试验结果发现,漆黄素达沙替尼+槲皮素等成熟的Senolytics在清除“中毒”衰老细胞上,成果斐然,着实是个好选择!

图注:Senolytics能极为有效的靶向清除病毒诱导的衰老细胞

随后,小鼠体内试验更证实,Senolytics治疗帮助小鼠体内异常衰老细胞的数量直线下降,新冠造成的多项损伤指标被改善,部分患病小鼠如获新生,状态甚至和健康小鼠相差无几。并且,Senolytics未影响小鼠其他正常指标。

不过,对比几种Senolytics的安全性与疗效,研究更建议选择漆黄素达沙替尼+槲皮素

图注:Senolytics极大缓解了新冠的多项疾病特征

 

加速研发更安全有效的疫苗,建立全民屏障,仍旧是当下抗击疫情的重点工作。但随着大量科学研究揭示新冠与衰老的紧密关联,以及多项抗衰手段也能在阻击新冠上发挥奇效,这无疑是向大众传达了一种全新的治疗理念:对抗衰老=对抗新冠。

而本次研究在串起病毒诱导细胞衰老、衰老细胞推进疾病恶化的逻辑链之余,更是用多项对照试验结果展现了Senolytics的强大魅力,为这一疗法未来运用于临床再添实锤!抗衰老药物可能真的就是我们一直在寻找的、锁上“新冠魔盒”的最后一把“钥匙”。

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