健康长寿密码,并不是饿肚子受罪!Nature研究:少吃宵夜便可延寿

健康长寿密码,并不是饿肚子受罪!Nature研究:少吃宵夜便可延寿

近日,一项由美国哥伦比亚大学进行的研究成果,发表在顶级学术期刊《Nature》上:

这项研究发现了一种全新的能够延长果蝇寿命(lifespan)健康寿命(healthspan)的饮食方式,并初步探究出了其背后的分子机制[1]。

 

 

禁食延寿

实验中,研究人员测试了4种不同的果蝇进食方案。

第一种:24小时无限制自由进食,作为对照组(Ad lib);

 

第二种:标准12:12限时进食方案,白天12小时进食,晚上12小时禁食;

 

第三种:隔日禁食方案,先禁食24小时,随后的1-2天可以自由进食;

 

第四种:即本次研究全新提出的间歇性限时禁食方案(iTRF),第1天从光照开始出现后6个小时内随意进食,然后禁食18小时;第2天作为恢复日,基本上全天无限制自由进食;如此2天作为1个周期,循环往复。

 

 

结果发现:标准12:12限时禁食方案相较对照组,并没有明显延长寿命;而隔日禁食方案反而缩短了寿命。

唯有iTRF,使得雌性果蝇平均延寿18%,雄性果蝇平均延寿13%

但研究也发现,iTRF需要从成年期一直坚持方可有效,待到老年再想亡羊补牢,显然为时已晚。

 

 

除了显著延长寿命,iTRF还延长了健康寿命,改善多种衰老表现,不仅“延年”还可“益寿”:

 维持神经-肌肉功能:

相较对照组果蝇,进行iTRF的果蝇与年龄相关的攀爬能力下降明显延缓。

 

 衰老相关蛋白质堆积减少:

进行iTRF的果蝇相较对照组,p62和多聚泛素等与衰老相关的蛋白质堆积较少。

 

 预防老年“肠漏症”:

iTRF的果蝇,其肠道功能指标(肠道干细胞正常功能、肠道完整性、肠道微生物负荷)均更为健康;且研究者通过实验证实,iTRF所带来的抗衰益处与肠道微生物无关。

 

 

昼夜节律

观察到了令人振奋的结果,一流科学家自然要去思考这一结果的原因是什么?

众所周知,热量限制(CR)一直是饮食延寿的“金标准”。那么,iTRF是否是通过减少了总摄食量达到CR,而起到的延寿效果呢?

答案是否定的。研究者通过测定果蝇摄食量发现,进行iTRF的果蝇,在第2天自由进食的恢复期,会和减肥的你一样“报复性进食”;相对于对照组自由取食的苍蝇,48小时内的总摄食量有增无减。

 

 

科学家又考虑了另外两种,目前公认能够延长果蝇寿命、与食物营养成分比例相关的饮食方式饮食蛋白质限制(DR)抑制胰岛素样(IGF)信号

却再次通过实验研究一一排除,且发现iTRF与DR造成延寿可能存在“叠加效应”;这些结论表明,iTRF延寿机制独立于既有的果蝇饮食方式延寿机制。

排除了总摄食量和营养成分的影响,iTRF中的唯一变量只剩下进食时间,于是研究者们假设,是昼夜节律对果蝇寿命产生了益处。

于是,研究主要方向转变到了iTRF对“生物钟”基因表达的影响:

 

 

图注:正常“生物钟”基因转录模型的核心构件:Tim和Per在夜间高表达,Clk在日间高表达,以此维持正常昼夜节律

通过定量实时PCR测定发现,iTRF后的果蝇日间表达Clk、夜间表达Tim和Per的峰值均有所提高。这证实iTRF后的果蝇更加“顺应天时”,强化了正常昼夜节律。

加上后续的基因编辑验证,科学家们作出判断:要想得到iTRF引发的延年益寿效应,需要功能正常的“生物钟”夜间禁食来介导,两个条件缺一不可。

 


 

激活自噬

功能正常的“生物钟”,除了极少数基因变异的果蝇外,其他大部分果蝇都有,没啥稀奇;仅凭夜间禁食如何就能做到实现果蝇的健康长寿?

研究者们把目光锁定在了和抗衰长寿有关、和昼夜节律有关、也和前述提及其他延寿饮食模式(CR/DR/抑制胰岛素信号)都有关的细胞分子机制——自噬(autophage)

 

 

图注:图源自同刊发表针对本研究的评论文章[2],红圈处为一明显错误,箭头上下标反,减少胰岛素信号将增强自噬

果蝇自噬所需的两种核心组件Atg1和Atg8A(与哺乳动物ULK1和LC3同源),其表达亦遵循昼夜节律,在夜间才能达到峰值。

 

 

果不其然,研究者们敲除了Atg1、Atg8A的表达后,iTRF不再能让果蝇延年益寿。而过度表达Atg1和Atg8A,果蝇无需禁食,也能做到像iTRF一样的延长寿命、改善衰老症状。

 

 

 

 

 

 

 

 

参考文献

[1] Ulgherait, M., Midoun, A.M., Park, S.J. et al. Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity. Nature (2021). doi.org/10.1038/s41586-

[2] Stephen L. Helfand & Rafael de Cabo. Evidence that overnight fasting could extend healthy lifespan. Nature 598, 265-266 (2021). doi: doi.org/10.1038/d41586-

[3] Kloss, Brian; Jeffrey L. Price; Lino Saez; Justin Blau; Adrian Rothenfluh; Cedric S. Wesley; Michael W. Young (1998). The Drosophila Clock Gene double-time Encodes a Protein Closely Related to Human Casein Kinase Iε. Cell. 94 (1): 97–107.

[4] Hansen, M., Rubinsztein, D. C. & Walker, D. W. Autophagy as a promoter of longevity: insights from model organisms. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 19.

 

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